Никавир его применение при гепатите в

Никавир его применение при гепатите в

При длительном применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ им свойственны различные проявления токсичности [1-3].

Несмотря на сильные отличия клинических признаков, липодистрофия, лактоацидоз, печеночный стеатоз и, вероятно, миопатия, обусловлены одной и той же основной причиной – митохондриальной (включая пероксисомальную) токсичностью [4].

Митохондриальная токсичность в той или иной степени присуща всем НИОТ, но для каждого из препаратов она имеет различную природу и, следовательно, тканеспецифичность, а также сильно отличается по скорости развития и степени проявления токсичности.

Можно выделить несколько основных механизмов возникновения митохондриальной токсичности [5]:

  • прямое ингибирование митохондриальной ДНК-полимеразы;
  • влияние на цикл Кребса и β-окисление жирных кислот;
  • влияние на эффективность карнитин-зависимого транспорта жирных кислот через мембрану митохондрий;
  • возможное влияние на АМФ-активируемую протеинкиназу, контролирующую энергетический баланс клетки.

В настоящее время прямое ингибирование митохондриальной ДНК-полимеразы подробно изучено. Оно характерно для зальцитабина, диданозина, ставудина и в гораздо меньшей степе­ни для ламивудина. Эти препараты, вернее их трифосфорилированные формы, терминируют син­тез митохондриальной ДНК и ингибируют эксцизионную репарацию дефектов, возникающих в ее структуре [6-9]. В результате число митохондрий в клетках уменьшается, при этом ДНК мутирует, делеции и большие вставки практически полностью нарушают экспрессию митохондриальных генов. Терапия в течение 6-12 месяцев приводит к ацидозу почти у 70% пациентов (зальцитабин, диданозин), через 18-24 месяцев липодистрофия развивается практически в 50% случаев (ставудин) [10-12]. Токсический эффект, обусловленный этим процессом, не зависит от ткани и может быть устранен только отменой препаратов. Восстановление нормально функционирующих мито­хондрий занимает месяцы и годы [10,13]. Видимо поэтому доля пациентов с терапией с исполь­зованием зальцитабина, диданозина и ставудина постоянно уменьшается.

Зидовудин, абакавир и тенофовир практически не вызывают ни подавления синтеза митохондриальной ДНК, ни подавления репаративной функции ДНК-полимеразы митохондрий, однако, они могут включаться в другие механизмы жизнедеятельности митохондрий [14,15].

Применение тенофовира вызывает следующие осложнения, которые могут быть связаны с митохондриальной дисфункцией:

  1. Ожирение печени, в конечном итоге – стеатоз. Разработчики тенофовира не рекомендуют его прием пациентам с ожирением печени, констатируя летальные исходы при его использовании в составе антиретровирусной терапии [16].
  2. Митохондрии печени и адипоцитов начинают активно перерабатывать сахара и синтезировать жирные кислоты, что приводит к лактацидозу. Разработчики тенофовира также не рекомендуют его применение в случае проявления лактацидоза [16].

Абакавир, как и тенофовир является аналогом пуриновых нуклеозидов, видимо поэтому для него характерны аналогичные проявления митохондриальной токсичности [17].

Напротив, терапия зидовудином вызывает осложнения, некоторые из которых имеют прямо противоположный характер:

  1. Наблюдается угнетение коричневых жировых клеток, находящихся в мышечных тканях, и адипоцитов в подкожном слое, что приводит в противоположность влияния тенофовира к липодистрофии. Однако происходит накопление жира в висцеральных органах и загривке, образуется «бычий горб» [18].
  2. По мере исчерпания запасов жирных кислот в мышечной ткани и подкожном слое происходит переключение на потребление митохондриями сахаров в мышечных клетках, что приводит к миопатии и, в острой форме, к лактацидозу [18].

Молекулярные механизмы лежащие в основе стимуляции ожирения при применении пуриновых производных и, напротив, липодистрофии при терапии тимидиновыми аналогами могут быть в конечном итоге сведены к ингибированию или активации цикла Кребса и β-окисления жирных кислот – основных механизмов, приводящих к синтезу АТФ (см. приложение).

Таким образом, можно констатировать, что абакавир, зидовудин и тенофовир в отличие от других НИОТ практически не обладают ингибирующим действием на митохондриальную ДНК-полимеразу, однако они включаются в различные механизмы жизнедеятельности митохондрий, точнее в процессы метаболизма жирных кислот, что приводит к искажению этих механизмов, и, в конечном итоге, к токсическим эффектам. Помимо митохондриальной токсичности проявляются и другие токсические эффекты.

Так, применение абакавира вызывает гиперчувствительность (до 10% случаев), которая, как правило, проявляется в виде жара (лихорадки), сыпи, желудочно-кишечных расстройств (тошнота, рвота, диарея или боли в животе), общего недомогания, включая утомляемость, и респираторных проявлений (фарингит, отдышка, кашель и т.д.). В некоторых случаях гиперчувствительность приводит к летальному исходу. Кроме того, наблюдается развитие лимфопении. Больным, являющимся носителем варианта гена гистосовместимости HLA-B5701, не рекомендуется применять абакавир. Также абакавир не рекомендуется детям до 3-х месяцев [17].

Тенофовир способствует выведению кальция из костных тканей, что приводит к остео­порозу. Связанные с нарушением обмена кальция остеопения и пре- и постнатальные токсичности также ассоциированы с применением тенофовира. Видимо поэтому, он не показан для лиц моложе 18 лет (FDA), а беременным может назначаться только в случае крайней необходимости [16]. Основным побочным эффектом терапии тенофовиром является нефротоксичность, что связано с необратимыми изменениями в клетках проксимальных почечных канальцев [19].

Для зидовудина характерно угнетение кроветворения, что в первую очередь проявляется в развитии анемии и нейтропении [20]. Здесь следует отметить, что применение фосфазида, являющегося пролекарством зидовудина пролонгированного действия, позволяет существенно уменьшить развитие анемии и других проявлений гемотоксичности [21,22].

В целом фосфазид является менее токсичным препаратом, чем зидовудин [22,23]. Более того, он показан для пациентов у которых развилась непереносимость к зидовудину [24]. Он рекомендован беременным и детям, а также для пациентов с больной печенью [25-27]. Имеются данные об успешном лечении сочетанных инфекций (ВИЧ + гепатит С, ВИЧ + туберкулез) при использовании фосфазида [28-30]. Наконец, существенно меньшая (в разы) максимальная концентрация азидотимидина в плазме крови при приеме фосфазида по сравнению с зидовудином может уменьшать проявления митохондриальной токсичности[1] [31]. Возможно поэтому терапия с использованием фосфазида, как правило, не сопровождается побочными эффектами свойственными другим антиретровирусным препаратам: рвота, головные боли, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения и нейтропения [31].

Таким образом, у абакавира, зидовудина, тенофовира и фосфазида токсические эффекты проявляются по-разному, что позволяет рекомендовать их применение для различных групп пациентов (см. табл. 1 и табл. 2).

Наиболее вероятной тканеспецифичной мишенью для аналогов аденозина является аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (AMPK), являющаяся ключевым звеном в регуляции обмена жирных кислот, синтеза холестерина, триглицеридов и гликонеогенеза [1-3] По-видимому, тенофовир избирательно ингибирует печеночную форму AMPK[2], что и приводит к подавлению β-окисления жирных кислот и усилению синтеза холестерина. При этом митохондрии более интенсивно начинают перерабатывать глюкозу и полисахариды для синтеза АТФ, что и приводит к ожирению, включая ожирение печени (стеатоз), а также к лактоацидозу. Вероятно тенофовир также может оказывать ингибирующее действие на цикл Кребса и β-окисление жирных кислот, выступая в качестве конкурентного ингибитора во множестве ферментативных процессов с участием АДФ, АТФ и НАД. Точный механизм этих процессов не известен, но их результатом является накопление жира во всем организме.

Зидовудин напротив приводит к активации цикла Кребса и β-окисления жирных кислот в митохондриях. Это вероятно связано с образованием 2-метилмалоната и β-аминоизомасляной кислоты (BAIBA) – продуктов внутриклеточной переработки тимина. BAIBA [4-7] активирует экспрессию печеночного изомера карнитин-пальмитоил-трансферазы I (CPT I) [8], что приводит к усилению карнитин-зависимого транспорта жирных кислот в клетках печени (гепатоцитах) и клетках белых адипоцитов, но не в мышечных клетках.

Малонат (получающийся из урацила теми же ферментами, что и метилмалонат из тимина) является активным ингибитором цикла Кребса, дыхательного β-окисления жирных кислот (подавляя активность сукцинатдегидрогеназы в обоих процессах) и в виде малонил-СоА участником начальных и конечных этапов цикла β-окисления жирных кислот [9]. Роль метилмалоната в этом процессе по-видимому сводится к конкуренции с малонатом, что и приводит к активации цикла Кребса. При этом эффективность β-окисления в мышечных клетках растет до полного исчерпания жировых запасов в коричневых и подкожных адипоцитах, что приводит к переключению на потребление сахаров с возникновением миалгии, миопатии и лактоацидоза [3]. В отличие от абакавира и тенофовира, зидовудин не вызывает накопления жира ни в мышечной ткани, ни тем более в печени, где потребление жирных кислот сильно возрастает за счет стимуляции CPT I под влиянием BAIBA.

 

Литература:

1. Winder W.W., Hardie D.G. // AMP-activated protein kinase, a metabolic master switch: possible roles in type 2 diabetes // Am. J. Physiol., 1999, v. 277(1), E1-E10.

2. Thomson D.M., Porter B.B., Tall J.H., et al. // Skeletal muscle and heart LKB1 deficiency causes decreased voluntary running and reduced muscle mitochondrial marker enzyme expression in mice // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2007, v. 292 (1), E196-E202.

3. Kanazawa I., Yamaguchi T., Yano S., et al. // Activation of AMP kinase and inhibition of Rho kinase induce the mineralization of osteoblastic MC3T3-E1 cells through endothelial NOS and BMP-2 expression // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2009, v. 296(1), E139-E146.

4. Begriche K., Massart J., Abbey-Toby A., et al. // β-Aminoisobutyric acid prevents diet-induced obesity in mice with partial leptin deficiency // Obesity, 2008, v. 16(9) p. 2053-2067.

5. Zhu Z., Hitchcock M.J., Sommadossi J.P. // Metabolism and DNA interaction of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy­thymidine in human bone marrow cells // Mol. Pharmacol., 1991, v. 40(5), p. 838-845.

6. Kaul S., Dandekar K.A., Schilling B.E., et al. // Toxi­cokinetics of 2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine, stavudine (D4T) // Drug Metab. Dispos., 1999, v. 27(1), p. 1-12.

7. Maisonneuve C., Igoudjil A., Begriche K., et al. // Effects of zidovudine, stavudine and beta-aminoisobutyric acid on lipid homeostasis in mice: possible role in human fat wasting // Antivir. Ther., 2004, v. 9(5), p. 801-810.

 

 

 

8. Note R., Maisonneuve C., Lettéron P., et al. // Mito­chondrial and metabolic effects of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) in mice receiving one of five single- and three dual-NRTI treatments // Antimicrob. Agents Chemother., 2003, v. 47(11), p. 3384-3392.

9. Dervartanian D.V., Veeger C. // Studies on succinate dehydrogenase. I. Spectral properties of the purified en­zyme and formation of enzyme-competitive inhibitor com­plexes // Biochim. Biophys. Acta, 1964, v. 92, p. 233-247.

10. Zhou G., Myers R., Li Y., et al. // Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action // J. Clin. Invest., 2001, v. 108(8), p. 1167-1174.

11. Sommadossi J.P., Carlisle R., Schinazi R.F., et al. // Uridine reverses the toxicity of 3'-azido-3'-deoxy­thymidine in normal human granulocyte-macrophage progenitor cells in vitro without impairment of anti­retroviral activity // Antimicrob. Agents Chemother., 1988, v. 32(7), p. 997-1001.

12. Koch E.C., Schneider J., Weiss R., et al. // Uridine excess does not interfere with the antiretroviral efficacy of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors // Antivir. Ther., 2003, v. 8(5), p. 485-487.

13. McComsey G.A., O'Riordan M., Setzer B., et al. // Uridine supplementation in HIV lipoatrophy: pilot trial on safety and effect on mitochondrial indices // Eur. J. Clin. Nutr., 2008, v. 62(8), p. 1031-1037.

 

 

Таблица 1

№ п/п

Группы ВИЧ-инфицированных

Абакавир

Зидовудин

Тенофовир

Фосфазид

1

Взрослые пациенты с ожирением печени

не рекомендован

может использоваться

не рекомендован

предпочтителен

2

Взрослые пациенты с признаками угне­тения крове­творения (анемия, нейтро­пения)

может использоваться

не рекомендован

показан

может использоваться

3

Взрослые пациенты с почечной недоста­точностью (синдром Фанкони)

может использоваться

может использоваться

не рекомендован

предпочтителен

4

Взрослые пациенты со сниженной плот­ностью костной ткани

может использоваться

может использоваться

не рекомендован

предпочтителен

5

Взрослые пациенты с миалгией

может использоваться

не рекомендован

показан

нет данных

6

Взрослые пациенты с вирусным гепа­титом (ВГВ, ХГС)

может использоваться (с осторожностью)

не рекомендован

(не может использоваться с рибавирином)

может использоваться (с осторожностью)

предпочтителен (может использоваться с рибавирином)

7

Взрослые пациенты с туберкулезом

может использоваться

может использоваться

может использоваться

предпочтителен

8

Беременные женщины

может использоваться (с осторожностью)

может использоваться

не рекомендован

предпочтителен

9

Лица моложе 18 лет

не рекомендован детям до 3-х месяцев

может использоваться

не рекомендован

предпочтителен

10

Взрослые пациенты с поражением ЦНС

может использоваться

может использоваться

нет данных

предпочтителен (на поздних стадиях ВИЧ, при отсутствии  анемии

 

 

 

 

 

______________________

Рекомендации приведены для НИОТ, практически не вызывающих прямого ингибирования митохондриальной ДНК-полимеразы.

Перед назначением абакавир-содержащей терапии необходим анализ пациентов на наличие варианта гена гистосовместимости HLA-B5701. В случаях положительного результата применение абакавира недопустимо.

Таблица 2

АРВ-препарат

Характерные побочные эффекты

Предлагаемая замена

Абакавир

Реакция гиперчувствительности. Лимфопения.

Ожирение печени и лактацидоз.

Наиболее предпочтителен фосфазид, возможно использование тенофовира или зидовудина

Зидовудин

Угнетение кроветворения (анемия, нейтропения).

Развитие липодистрофии печени, мышечных тканей, миопатии и лактацидоза.

Непереносимость со стороны ЖКТ, головная боль, бессонница, астения.

Дисхромия кожи и ногтей.

Наиболее предпочтительны тенофовир или фосфазид (в зависимости от общего состояния пациента: при дисфункции почек, сниженной плотности костных тканей, ожирении печени, для лиц моложе 18-ти лет и беременных женщин следует применять фосфазид)

Тенофовир

Почечная недостаточность, синдром Фанкони.

Астения, головная боль, понос, тошнота, рвота, метеоризм.

Снижение плотности костных тканей, остеомаляция.

Ожирение печени и лактацидоз.

Наиболее предпочтителен фосфазид, возможно использование зидовудина, в редких случаях оправдан переход на абакавир.

Фосфазид

Тошнота.

В незначительной степени угнетение кроветворения (анемия, нейтропения)

Тенофовир или абакавир (в зависимости от общего состояния пациента)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

______________________

Рекомендации приведены для НИОТ, практически не вызывающих прямого ингибирования митохондриальной ДНК-полимеразы.

Перед назначением абакавир-содержащей терапии необходим анализ пациентов на наличие варианта гена гистосовместимости HLA-B5701. В случаях положительного результата применение абакавира недопустимо.

1. Dieterich D.T. // Long-term complications of nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy // AIDS Read., 2003, v. 13(4), p. 176-184, 187.

2. Brinkman K., Smeitink J.A., Romijn J.A., et al. // Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy // Lancet, 1999, v. 354(9184), p. 1112-1115.

3.Troll J.G. // Approach to dyslipidemia, lipodystrophy, and cardiovascular risk in patients with HIV infection // Curr. Atheroscler. Rep., 2011, v. 13(1), p. 51-56.

4. Mallon, P.W., Unemori P., Sedwell R., et al. // In vivo, nucleoside reverse-transcriptase inhibitors alter expression of both mitochondrial and lipid metabolism genes in the absence of depletion of mitochondrial DNA // J. Infect. Dis., 2005, v. 191(10), p. 1686-1696.

5. Viengchareun S., Caron M., Auclair M., et al. // Mitochondrial toxicity of indinavir, stavudine and zidovudine involves multiple cellular targets in white and brown adipocytes // Antivir. Ther., 2007, v. 12(6), p. 919-929.

6. Levis W. // Pharmacogenomics, toxicogenomics, and DNA polymerase gamma // J. Infect. Dis., 2007, v. 195(10), p. 1399-1401.

7. Lim S.E., Copeland W.C. // Differential incorporation and removal of antiviral deoxynucleotides by human DNA polymerase gamma // J. Biol. Chem., 2001, v. 276(26), p. 23616-23623.

8. Johnson A.A., Ray A.S., Hanes J., et al. // Toxicity of antiviral nucleoside analogs and the human mitochondrial DNA polymerase // J. Biol. Chem., 2001, v. 276(44), p. 40847-40857.

9. Moyle G. // Mitochondrial toxicity: myths and facts // J. HIV Ther., 2004, v. 9(2) p. 45-47.

10. McComsey G.A., Paulsen D.M., Lonergan J.T., et al. // Improvements in lipoatrophy, mitochondrial DNA levels and fat apoptosis after replacing stavudine with abacavir or zidovudine // AIDS, 2005, v. 19(1), p. 15-23.

11. van Vonderen M.G., van Agtmael M.A., Hassink E.A., et al. // Zidovudine/lamivudine for HIV-1 infection contributes to limb fat loss // PLoS One, 2009, v. 4(5), e5647.

12. Kaul S., Dandekar K.A., Schilling B.E., et al. // Toxicokinetics of 2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine, stavudine (D4T) // Drug Metab. Dispos., 1999, v. 27(1), p. 1-12.

13. Martin A., Smith D.E., Carr A., et al. // Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX Extension Study // AIDS, 2004, v. 18(7), p. 1029-1036.

14. Lund K.C., Wallace K.B. // Direct, DNA pol-gamma-independent effects of nucleoside reverse transcriptase inhibitors on mitochondrial bioenergetics // Cardiovasc. Toxicol., 2004, v. 4(3), p. 217-228.

15. Note R., Maisonneuve C., Lettéron P., et al. // Mitochondrial and metabolic effects of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) in mice receiving one of five single- and three dual-NRTI treatments // Antimicrob. Agents Chemother., 2003, v. 47(11), p. 3384-3392.

16. http://www.gilead.com/pdf/viread_pi.pdf

17. http://us.gsk.com/products/assets/us_ziagen.pdf

18. http://us.gsk.com/products/assets/us_retrovir.pdf

19. Rodríguez-Nóvoa S., Labarga P., Soriano V., et al. // Predictors of kidney tubular dysfunction in HIV-infected patients treated with tenofovir: a pharmacogenetic study // Clin. Infect. Dis., 2009, v. 48(11), e108-е116.

20. Kakuda T.N. // Pharmacology of nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor-induced mitochondrial toxicity // Clin. Ther., 2000, v. 22(6), p. 685-708.

21. Ivanova E., Vorobeva N. // Efficacy and safety of hematological of phosphazide of highly active antiretroviral therapy for HIV-infected patients: 48 weeks of treatment // Programm abstracts Euromedica, Hannover, 2011, p. 68-69.

22. Кравченко А.В. // Применение Никавира в составе антиретровирусной терапии // Медицинская кафедра, 2004, №2(10), c. 90-92, 166-172.

23. Галегов Г.А. // Никавир (фосфазид) – антиретровирусный препарат: антиВИЧ-активность, токсикология, фармакокинетика и некоторые перспективы клинического применения // Антибиотики и химиотерапия, 2004, т. 49(7), c. 3-8.

24. Yurin O., Kravtchenko A., Afonina L., et al. // Treatment of the patients with intolerance to AZT by phosphazid // 5 International Congress on drug therapy in HIV-infection, Glasgow, UK, 2000, v. 14, Suppl. 4, Abstr. P13.

25. Иванова Э.С., Шмагель Н.Г., Воробьева Н.Н. // Никавир в схемах химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции // Вопросы вирусологии, 2010, т .55(2), c. 31-34.

26. Иванова Э.С., Воробьева Н.Н. // Никавир в перинатальной химиопрофилактике // Материалы IV (XIII) Международной научной конференции "Онкология - XXI век", г. Хошимин, Вьетнам, 2009, c. 88-91.

27. Kravchenko A.V., Gankina N.Y. // Efficiency and safely of phosphazide in circuit oh HAART in HIV-infected treatment-naïve patient // 8 International Congress on drug therapy in HIV-infection, Glasgow, UK, 2006, Abstr. P395.

28. Ганкина Н.Ю., Кравченко А.В., Куимова У.А., и др. // Нуклеозидные ингибиторы в схемах антиретровирусной терапии ко-инфекции ВИЧ и хронического гепатита С // Инфекционные Болезни, 2010, т. 8(1), с. 14-18.

29. Куимова У.А., Кравченко А.В., Ганкина Н.Ю. и др. // Частота гематологических нарушений при лечении хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией, получающих АРВТ // Сборник тезисов III конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии, Москва, 2009, т. 1, с. 24-25.

30. Пантелеев А.М., Голиусова М.Ю., Кабанова В.И. // Результаты применения фосфазида (никавира) у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия, 2010, т. 2(2), с. 75-79.

31. Khandazhinskaya A., Matyugina E., Shirokova E. // Anti-HIV therapy with AZT prodrugs: AZT phosphonate derivatives, current state and prospects // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., 2010, v. 6(6), p. 701-714.


[1] Не смотря на более чем десятилетнее применение фосфазида в клинической практике нет данных о развитии липодистрофии, миопатии и лактацидоза при его использовании.

[2] Известно, что метформин (противодиабетический препарат) активирует АМРК, снижает концентрацию глюкозы в крови путём угнетения образования глюкозы (глюконеогенеза) в печени и повышает окисление жирных кислот [10], что косвенно подтверждает ингибирование АМРК тенофовиром.

[3] Эти побочные эффекты, возникающие при терапии зидовудином, могут быть скомпенсированы регулярным приемом урацила [11-13].

 


Источник: http://aztpharma.ru/ru/pobochnie_effekti_nukleozidnih_ingibitorov_obratnoy_transkriptazi_vich.htm
Никавир его применение при гепатите в

Настойки трав на водке

настойки

Водка или спирт является лучшей основой для настоек целебных трав, так как спирт усиливает целебные качества трав, и водочные настойки следовательно лучше по эффективности чем отвары и настои. В настоящее время медицина широко использует богатейший арсенал спиртовых настоек, призванных приносить облегчение самым разным категориям больных. Приготовить лечебные настойки можно и в домашних условиях, тем более что процесс их приготовления не требует больших материальных затрат и дорогостоящего оборудования.

Растительное сырье — травы, цветки, корни, ягоды, листья и т. д. — может быть как в свежем, так и в сушеном виде. Как правило, его измельчают с помощью острого ножа, мясорубки или ступки и помещают в стеклянную посуду.
Заливают растения 70% спиртом или водкой и настаивают в теплом (20-24° С) и темном месте от нескольких часов до месяца, а затем процеживают. Но некоторые виды настоек не процеживают, так как чем дольше целебное сырье находится в спирту, тем выше его лечебные качества. Хранят настойки в темном месте при комнатной температуре и только некоторые из них помещают на хранение в холодильник.

Адамов корень
Натереть на терке свежий корень так, чтобы получился стакан. Залить 200 мл водки и настаивать в течение 24 часов. Натирать болезненные участки тела при полиартрите, радикулите, ревматизме, подагре, суставных болях и шейном плексите.

Аир болотный
50 г измельченного сухого корня аира залить 0,5 л водки и настаивать в течение 10 дней в темном месте, ежедневно взбалтывая. Готовую настойку процедить и принимать по 1 чайной ложке, запивая 50 мл горячего чая или кипяченой водой комнатной температуры, при диарее, отравлении или дизентерии. При необходимости процедуру можно повторить через 30 минут.


Березовая настойка
50 г березовых почек настаивают в 0,5 л водки в течение 10 суток. Принимают по 1 чайной ложке, запивая настойку водой, 3 раза в день за 15—20 минут до еды при заболеваниях печени, остром ревматизме и частых судорогах.
Кроме того, настойку используют в качестве болеутоляющего средства, смазывая ею ушибленные части тела или раны.

Настойка грецкого ореха
Перегородки грецких орехов измельчить и заполнить ими доверху стеклянную бутылку, залить водкой и настаивать в течение 14 дней в темном прохладном месте.
Принимать внутрь 1 раз в день по 30-40 капель, запивая половиной стакана воды, при аритмии, болях в сердце и одышке.
Измельченную молотком скорлупу от 14 орехов залить 0,5 л водки и настаивать в течение недели в теплом и темном месте. Готовую настойку процедить и поставить на хранение в холодильник. Принимать внутрь по 1 столовой ложке утром натощак, пока настойка не кончится, при кисте яичника, отложениях солей, бронхите, зобе.

Сабельник болотный
Корневища растения нарезать ножом и заполнить ими треть объема литровой банки, залить доверху водкой и настаивать в течение 3 недель в темном месте. Принимать по 1 столовой ложке 3 раза в день перед едой при болях в суставах, позвоночнике, гинекологических заболеваниях. Одновременно с приемом внутрь на ночь рекомендуется делать компрессы из настойки.

Донник белый
100 г сухой травы измельчить и залить 0,5 л водки, настаивать в течение 14 дней. Готовую настойку процедить и принимать внутрь по 10-15 капель 3 раза в день до еды, запивая водой, при эндометриозе, бесплодии и нарушении гормонального фона.

Настойка зверобоя
От жирной себореи кожи лица и угревой сыпи можно избавиться с помощью спиртовой или водочной настойки листьев зверобоя, которая обладает вяжущим действием, уменьшает потоотделение и успокаивает раздражение кожи. Для этого 10 г сухой травы настаивают в течение недели в 100 мл 70%-но-го спирта или 15-20 г сухой травы — в 0,5 л водки. Перед употреблением 2 столовые ложки настойки разводят в 0,5 стакана воды. Полученным раствором смачивают салфетку, затем слегка ее отжимают и накладывают на лицо.

Календула лекарственная
25 г цветков заливают 100 мл спирта или стаканом водки. Перед употреблением полученную настойку разводят водой. Применяют при ангине, для примочек и обработки всевозможных ран и язв. Кроме того, для профилактики воспалительных процессов слизистой оболочки ротовой полости рекомендуются ежедневные полоскания спиртовой настойкой календулы (1 чайная ложка настойки на 1-2 стакана воды). Для лучшего эффекта полоскание можно сопровождать массажем десен.

Настойка калины
Для приготовления настойки используют кору, которую заготавливают ранней весной до появления на калине первых листочков. Кору измельчают и заливают водкой в соотношении 1 : 1. Принимают настойку по 20-40 капель 2-3 раза в день перед едой при геморрое и маточных кровотечениях.

Камнеломка
Измельченными листьями камнеломки заполнить треть объема стакана, залить доверху водкой и перелить смесь в бутылку с завинчивающейся пробкой. Настаивать в холодильнике в течение 3 недель. Готовую настойку процедить и принимать внутрь по 1 чайной ложке 2 раза в день, запивая яблочным или лимонным соком при имеющихся в сосудах склеротических бляшках. Продолжительность курса лечения — 1 месяц. При необходимости через 2 недели лечение можно повторить.

Картофель
При радикулите помогает водочная настойка цветков картофеля. В период обострения ею растирают пораженные болезнью участки тела и принимают ее внутрь по 1 столовой ложке 3 раза в день. Облегчить течение простудных заболеваний можно с помощью спиртовой настойки ростков картофеля. При насморке ее разбавляют водой и закапывают в нос, при сухом изматывающем кашле принимают внутрь, при ангине водным раствором полощут горло.
Регулярный прием водочной настойки позеленевших ростков картофеля (1 столовая ложка сухих ростков на 200 мл водки) значительно улучшает зрение. Для этого их надо настоять в течение недели и принимать средство по 1 чайной ложке 3 раза в день.

Настойка крапивы
200 г собранной в мае крапивы измельчить, поместить в бутылку, залить 0,5 л водки, завязать горлышко бутылки марлей и настаивать сначала сутки на свету, затем неделю в темном месте, ежедневно взбалтывая. Готовую настойку процедить и принимать по 1 чайной ложке перед едой и на ночь. Настойка оказывает общеукрепляющее и тонизирующее действие. Особенно она полезна людям пожилого возраста.

Настойка ландыша
Цветками ландыша заполнить две трети объема поллитровой бутылки. Затем почти доверху налить спирт и настаивать в течение 15 дней в темном месте. Готовую настойку процедить и принимать по 10 капель, смешанных с водой, 3 раза в день через 20 минут после еды при состояниях волнения, необъяснимой тревоги и депрессии в период климакса.

Лилия белая садовая
Измельченными лепестками лилии, к которым добавляют несколько целых, заполняют на треть поллитровую бутылку из темного стекла, затем доверху наливают водку, закрывают пробкой и ставят бутылку в прохладное темное место на 1 месяц. Настойку используют наружно для лечения угревой сыпи, гнойничковых и других ран.

Мелисса лекарственная
Настойку готовят из 20 г травы и 100 мл спирта или 1 стакана водки. Принимают по 15 капель 3 раза в день при вздутии живота.

Настойка можжевельника
Корни можжевельника промыть под проточной водой, слегка просушить, измельчить и заполнить ими доверху стеклянную банку. Залить спиртом и настаивать в течение 2 недель в темном месте, ежедневно взбалтывая. Готовую настойку процедить и принимать внутрь по 1 столовой ложке 3 раза в день за 30 минут до еды при отложении солей и особенно пяточных шпорах.
20 г сушеных ягод растереть в порошок и залить 100 мл водки. Настаивать в течение 3 недель в темном месте. Принимать по 15 капель, смешанных до состояния эмульсии с чайной ложкой нерафинированного растительного масла, 3 раза в день за 10 минут до еды при гастроэнтеритах, застоях желчеотделения, при засорении желчного пузыря песком и камнями.

Одуванчик лекарственный
10 г измельченного высушенного корня одуванчика залить 700 мл водки и настаивать в течение 10-12 дней в темном месте. Принимать по 1 столовой ложке 3 раза в день при заболеваниях легких и опухолях селезенки.

Сабельник
Для того чтобы растение сохранило свои целебные свойства, его надо правильно заготовить. Собирают сабельник во время цветения на растущей луне, а корни лучше всего выкапьщать.в мае или в сентябре на убывающей луне.
Сушат растение в тени, укрывая от атмосферных осадков.
Для приготовления настойки сабельника берут 2 части травы и 1 часть измельченных корней, кладут все в литровую стеклянную банку и заливают водкой. Настаивают 21 день. Настойкой натирают болезненные участки тела при остеохондрозе и болях в суставах.

Настойка сирени
Для приготовления настойки используют 1 стакан цветков сирени на 0,5 л водки. Применяют в качестве растирания при ревматизме и для компрессов при ушибах и ранениях.
Для лечения бронхита готовится более крепкая настойка: литровую банку доверху заполняют цветками сирени, заливают водкой и настаивают в течение 10 дней. Принимают внутрь на ночь, вливая 100 мл настойки в стакан крепко заваренного чая. Пьют маленькими глотками.

Сосна
Сорванные весной зеленые сосновые шишки измельчить и наполнить ими трехлитровую банку. Залить шишки водкой и закрыть банку полиэтиленовой крышкой. Настаивать в течение 1 недели в темном месте. Готовую настойку процедить (жмых не выбрасывать — его можно еще 3 раза заливать водкой). Принимать по 1 столовой ложке 3 раза в день за 15—20 минут до еды при гипертонии, нервном расстройстве. Кроме того, настойка является хорошим дезинфицирующим средством.
15 майских шишек измельчить, положить в стеклянную банку и залить водкой. Банку закрыть полиэтиленовой крышкой, в которой предварительно проделать несколько отверстий. Настаивать в течение 10 дней в темном прохладном (не в холодильнике!) месте.
Готовую настойку процедить и принимать для лечения узлов в щитовидной железе по следующей схеме: первые два дня — по 1 капле 3 раза в день перед •едой, следующие два дня — по 2 капли 3 раза в день перед едой, с пятого дня и до окончания курса лечения — по 5 капель 3 раза в день перед едой. Продолжительность курса — 21 день.

Чеснок
Для приготовления чесночной настойки берут поллитровую бутылку из темного стекла, слегка ее подогревают и засыпают в нее очищенную и измельченную крупную головку чеснока. Чеснок заливают 0,5 л водки и настаивают от ранней луны до полной, 2 раза в день взбалтывая — утром и вечером. Настойку процедить и поставить на хранение в прохладное место (не в холодильник!). Принимают настойку по 10-15 капель 2 раза в день — утром и на ночь для профилактики простудных заболеваний в период эпидемий.

Настойка чистотела
При одышке принимают по 20 капель 2 раза в день настойку, приготовленную из 10-15 г чистотела и 100 мл спирта или 1 стакана водки.

Шиповник
100 г высушенных корней шиповника измельчить, залить водкой и настаивать 3 недели в плотно закрытой посуде в темном месте. Принимать внутрь по 1 столовой ложке 3 раза в день перед едой при артрозах, склерозах, подагрических артритах, бурситах, отложениях солей, остеохондрозах. Поскольку настойка шиповника обладает ярко выраженным мочегонным действием, ее прием необходимо сопровождать употреблением продуктов, богатых калием, кальцием и магнием. Продолжительность курса лечения — 40 дней. Женщины в критические дни прием настойки должны прекратить.

Эвкалиптовая настойка
Для приготовления настойки используют 100 г листьев на 0,5 л водки. Настойку втирают в пораженные болезнью участки тела при ревматизме и радикулите.

Целый ряд настоек в народной медицине можно отнести к разряду общеукрепляющих. Они не предназначены для лечения какого-либо конкретного недуга, но, повышая иммунитет, оказывают на организм общеукрепляющее действие, повышая его защитные силы и сопротивляемость различным видам заболеваний. Более того, целебный спектр отдельных настоек настолько широк, что их можно применять при целом ряде заболеваний, и они неизменно дают положительный результат.

Настойка для повышения иммунитета
Собранный в период цветения чистотел пропустить через мясорубку и отжать сок. Полученный сок смешать с водкой в пропорции 1 : 1. 15 капель настойки добавлять в стакан зеленого чая и выпивать утром натощак в течение 7 дней 2 раза в год.

Тонизирующая настойка
Прием указанной настойки — составная часть общеукрепляющего комплекса, который способствует повышению работоспособности и является прекрасным профилактическим средством многих заболеваний. В связи с этим приводим полное описание данного комплекса, который включает в себя 3 этапа:
— в течение месяца пить по 1-2 стакана в день натуральные соки: яблочный и морковный; схема приема соков: день яблочный, день морковный;
— в течение следующего месяца произвести очистку организма с помощью натурального яблочного, морковного, грушевого, огуречного или свекольного (перед приемом дать постоять в течение часа) сока;
схема приема: 1 раз в неделю выпивать по стакану сока каждые 3 часа;
— принимать по 1 столовой ложке настойки.
2-3 раза в день за 30 минут до еды. Для приготовления настойки смешать по стакану меда, морковного, свекольного сока, сока черной редьки и 1 л водки, залить смесь в стеклянные бутылки, закрыть пробкой и настаивать в течение 14 дней в темном прохладном месте. Готовую настойку перелить, не взбалтывая, в чистую посуду. Принимать, пока не закончится настойка. Курс можно повторять через полгода.

Настойка для очищения крови
Взять литровую банку, до половины заполнить ее крапивой, утрамбовать, добавить ветку мяты перечной и ветку чабреца, залить доверху водкой и настаивать в течение недели в темном месте. Готовую настойку процедить и принимать внутрь по 1 столовой ложке 3 раза в день за 20 минут до еды. Кровь рекомендуется чистить два раза в год — весной и осенью.

Целебный бальзам
100 г чеснока 2 раза пропустить через мясорубку, добавить 50 г меда и 30 мл 20%-ной настойки прополиса. Все тщательно перемешать и залить 200 мл водки. Настаивать в течение 10 дней в темном месте. Готовую настойку принимать по 1 чайной ложке 3 раза в день за 30 минут до еды, пока не закончится бальзам.

Тоник из элеутерококка
100 г корней растения залить 1 л водки и настаивать в течение 2 недель в темном прохладном (не в холодильнике!) месте. Принимать по половине чайной ложки 3 раза в день перед едой на протяжении 3-4 месяцев.

Осенний эликсир
Осенним он называется потому, что улучшает состояние в период межсезонья, особенно осенью, когда возрастает угроза простудных заболеваний.
Листья смородины, ежевики, малины, зверобоя, веточки груши и шиповника, к которым можно добавить листья и веточки имеющихся на садовом участке растений, залить кипятком и кипятить в закрытой эмалированной кастрюле в течение 15 минут. Затем кастрюлю снять с огня, укутать и настаивать отвар в течение 10 часов. Точно так же в отдельной посуде приготовить отвар из корней аира, девясила, облепихи и солодки. В термосе настоять плоды шиповника. Готовые отвары процедить и слить в одну посуду. Затем на 1 л отвара добавить 1 кг сахара, поставить на огонь, довести до кипения и кипятить на медленном огне в течение 40 минут. В результате должен получиться густой сироп. В еще теплый сироп добавить 5 столовых ложек водки, перелить эликсир в бутылку из темного стекла и поставить на хранение в холодильник. Принимать по 1 столовой ложке 3 раза в день в течение 30 дней.

Тибетская настойка
Взять самый крупный нижний лист алоэ (растение до этого неделю не поливать!), мелко его нарезать. Так же мелко нарезать крупный красный горький перец (вместе с семенами). Перемешать алоэ и перец и добавить к смеси столовую ложку (с горкой) измельченного сухого чистотела. Положить все в пол-литровую стеклянную банку и еще раз хорошенько перемешать березовой или липовой палочкой. Залить 400 мл водки.
Банку закрыть фольгой, а сверху обвязать тканью и поставить в темное место. Настаивать 3 недели, ежедневно взбалтывая.

Сосна
Ингредиенты: зеленые сосновые шишки, собранные весной, водка.
Приготовление настойки: сосновые шишки раскрошите мелко и высыпьте в трехлитровую банку так, чтобы наполнить ее доверху. Налейте туда же водки и закройте горлышко банки крышкой из полиэтилена. Поставьте в темное место на 7 дней. По истечении этого времени процедите настойку, но жмых выбрасывать не спешите, поскольку на нем еще 3 раза можно настаивать водку.
Настойку пейте по 1 ст. л. 3 раза в день за 15-20 минут до приема пищи. Сосновую настойку назначают при гипертонии и в качестве успокаивающего средства. Также эта настойка оказывает сильное дезинфицирующее действие.

Лопух
Рецепт 1
Ингредиенты: зрелые семена двухгодичного лопуха, собранные осенью, — 40 г, водка — 0,5 л.
Приготовление настойки: семена лопуха соедините с водкой в одном сосуде и поставьте в темное место для получения настойки. Смесь необходимо взбалтывать каждый день. Спустя 14 дней процедите настойку.
Она с успехом применяется при суставных болях для приготовления компрессов, а также при остеохондрозе, артрозе и артрите.

Рецепт 2
Ингредиенты: листья лопуха, собранные в мае, мед — 1 кг, водка — 1л.
Приготовление настойки: листья измельчите в мясорубке, хорошенько отожмите кашицу, к 1 л полученного сока добавьте мед и водку, перемешайте. Поставьте в прохладное темное место для настаивания (только не в холодильник). Спустя 3 недели настойка готова. Принимать внутрь натощак по 1 ст. л. в день. Данная настойка оказывает тонизирующее и общеукрепляющее действие.

Чеснок

Ингредиенты: чеснок — 1 крупная головка, водка — 0,5 л.
Приготовление настойки: головку чеснока мелко нарежьте или истолките, поместите в пол-литровую бутылку, сделанную из темного стекла и немного нагретую. Затем к чесноку подлейте водку. Настаивайте смесь, следуя канонам народной медицины — в период от новолуния до полнолуния, не забывая 2 раза в день взбалтывать бутылку. Лучше это делать по утрам и вечерам. Процедив готовую настойку, уберите ее для хранения в прохладное место (но не в холодильник).
Настойка показана для профилактики простудных заболеваний, ОРВИ и гриппа во время эпидемий. Пейте ее по 10-15 капель 2 раза в день — утром и на ночь перед сном.

Хмель обыкновенный

Ингредиенты: шишки хмеля — 25 г, спирт медицинский — 100 мл или водка — 1 стакан.
Приготовление настойки: добавьте к шишкам водку или спирт, дайте настояться и употребляйте по 10-15 капель в день.
Область применения этой настойки довольно обширна. Ее назначают при цистите, холецистите, нарушении обмена веществ, невралгии, а также как эффективное болеутоляющее при приступе радикулита, в последнем случае настойку втирайте в поясничную область.

Шиповник

Ингредиенты: высушенные корни шиповника 100 г, водка.
Приготовление настойки: корни шиповника мелко нарежьте и истолките, добавьте водки и поставьте для настаивания в темном месте в посуде с плотно закрывающейся пробкой или крышкой.
Употребляйте настойку по 1 ст. л. 3 раза в день перед приемом пищи при артрозах, остеохондрозах, отложениях солей, бурситах и подагрических артритах. Так как настойка шиповника оказывает сильное мочегонное действие, во время ее приема следует отдавать предпочтение продуктам, содержащим много калия, кальция и магния. Курс лечения обычно длится 40 дней. Женщинам в период менструального цикла следует воздержаться от приема настойки шиповника.

Эвкалипт широкий

Ингредиенты: листья эвкалипта — 100 г, водка — 0,5 л.
Приготовление настойки: смешайте указанные компоненты, дайте настояться. Данную настойку применяйте при радикулите и ревматизме, натирая ею болезненные места.

Настойки от разных недугов

Одна из разновидностей настоек, употребляемых по рецептам народной медицины, принадлежит к группе средств общеукрепляющего действия. Их употребление не нацелено на излечение определенного недуга. Настойки этой группы, оказывая общее положительное влияние, увеличивают сопротивляемость человека болезням, укрепляя его иммунитет и защитные силы.

Однако поскольку целебные настойки этой группы оздоравливают практически все системы организма, то использование их при лечении конкретных заболеваний тоже весьма эффективно.

Настойка для повышения иммунитета

Ингредиенты: чистотел, собранный во время цветения, спирт, зеленый чай.
Приготовление настойки: чистотел измельчите при помощи мясорубки и выжмите сок. Добавьте спирт в соотношении с соком 1:1. Настойку употребляйте в течение надели по утрам натощак, добавляя в зеленый чай: 15 капель настойки на 1 стакан чая. Такой курс необходимо проводить 2 раза в год.

Тонизирующая настойка

Использование этой настойки входит в состав общеукрепляющего комплекса, направленного на профилактику целого ряда болезней, на улучшение общего самочувствия и стимуляцию работоспособности пациента. Полный комплекс применения настойки состоит из 3 этапов.

1-й этап длится 1 месяц и заключается в употреблении натуральных яблочного и морковного соков по специальной схеме. В течение данного этапа нужно выпивать по 1-2 стакана сока в день. Чередуйте соки по следующей простой схеме: сегодня вы пьете яблочный сок, завтра — морковный, послезавтра — снова яблочный, и так в течение всего месяца.

2-й этап также занимает 1 месяц. За это время вы должны очистить свой организм, употребляя натуральные соки — грушевый, морковный, огуречный, свекольный, яблочный — по следующей схеме: 1 раз в неделю принимайте каждые 3 часа по 1- стакану любого из названных соков. Непосредственно перед приемом дайте соку постоять в стакане около часа.

3-й этап заключается в приеме тонизирующей настойки.
Ингредиенты: мед — 1 стакан, свекольный и морковный соки — по 1 л, сок черной редьки — 1 л, водка — 1 д.
Приготовление: смешайте все составляющие с водкой, разлейте смесь по стеклянным бутылям, хорошо заткните пробками и поместите в прохладное темное место для настаивания. Спустя 14 дней настойку осторожно перелейте в чистую посуду, избегая взбалтывания жидкости.

Пейте настойку за 30 минут до еды 2-3 раза в день по 1 ст. л. Третий этап длится, пока не закончится принимаемая настойка.
Этот общеукрепляющий трехэтапный комплекс вы можете проводить .неоднократно, делая полугодовые перерывы.

Настойка для очищения крови

Ингредиенты: крапива — полулитровая банка, мята перечная и чабрец — по 1 ветке, водка.
Приготовление настойки: крапиву хорошо умните в банке, положите мяту и чабрец, добавьте водки столько, чтобы заполнить банку до краев. Поставьте в темное место для настаивания на 7 дней. Процедите готовый продукт. Пейте настойку 3 раза в день по 1 ст. л. за 20 минут до начала еды. Кровоочистительный курс народная медицина советует проводить каждый год в межсезонье — осенью и весной.

Целебный бальзам

Ингредиенты: чеснок — 100 г, мед — 50 г, 20%-ная настойка прополиса — 30 мл, водка — 200 мл.
Приготовление: измельчите чеснок, 2 раза пропустив его через мясорубку, соедините его в одной посуде с медом и настойкой прополиса. Хорошо смешайте ингредиенты и добавьте водку. Поставьте в темное место на 10 дней. По истечении этого времени бальзам готов. Пейте его 3 раза в день по 1 ч.л. за полчаса до приема пищи. Курс лечения длится, пока не закончится приготовленное количество бальзама.

Тоник из элеутерококка

Ингредиенты: корни элеутерококка – 100 г, водка — 1л.
Приготовление настойки: добавьте указанное количество водки в посуду, где находятся корни элеутерококка, поместите для настаивания в темное и прохладное место (но не в холодильник). Спустя 2 недели тоник готов. Пейте его 3 раза в день по 0,5 ч.л. перед приемом пищи. Принимают данную целебную настойку обычно в течение 3-4 месяцев.

Тибетская настойка

Ингредиенты: крупный нижний лист алоэ — 1 шт., красный горький перец — 1 стручок, измельченный сушеный чистотел — 1 ст.л. с горкой, водка — 400 мл.

Приготовление настойки: не поливайте алоэ в течение недели. Отрежьте самый большой нижний лист, измельчите его ножом. Нарежьте на мелкие куски крупный экземпляр красного горького перца. Смешайте алоэ и перец, добавьте к этой смеси чистотел. Сложите все растительные компоненты в стеклянную полулитровую банку и снова старательно перемещайте, используя при этом палочку из липы или березы. Добавьте водку. Закройте банку фольгой, а сверху оберните тканью и уберите в темное место. Настойка готовится 3 недели, причем смесь каждый день надо взбалтывать.

Тибетская настойка обладает широким спектром целебного воздействия. При артрозе и артрите, а также ревматизме втирайте ее в болезненные участки тела. Также она может применяться в качестве эффективного средства борьбы с экземой, дерматитом, себореей и угрями.

Этой же настойкой при терапии гайморита натирайте нос: начинайте с впадины между бровями и идите дальше по направлению к кончику носа. Наиболее тщательно необходимо натирать перегородку, разделяющую ноздри. После натирания настойкой нос укройте теплым шерстяным платком, шарфом или шерстяной рукавичкой и грейте его 30 минут. Эту лечебную процедуру проводите 7 раз.

При появлении малейших признаков начала ангины тибетской настойкой натирайте всю нижнюю часть лица, начиная от подбородка и заканчивая мочками ушей. Процедура также проводится 7 раз.

Если вы случайно порезали палец, опустите его в стакан с настойкой, причем пораненный палец следует держать выше уровня, на котором находится сердце. Держите палец в настойке 15 минут. Если вы все сделаете правильно, рана заживет быстро и без осложнений.


Источник: http://www.farmaco.ru/aa5.html
Никавир его применение при гепатите в